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迈克尔·斯科菲尔德是一头陷于绝境欲拼死一搏的怒狮——他的哥哥林肯·巴罗斯被认定犯有谋杀罪被投入了福克斯河监狱的死囚牢。虽然所有的证据都指出林肯就是凶手，迈克尔坚信兄长是无辜的。林肯的死刑执行日越来越逼近，在没有其他选择的情况下，迈克尔持枪闯入了一家银行，被捕入狱后来到了林肯的身边。身为建筑工程师的迈克尔参与了监狱的改造工程而对这里了若指掌，他设计了完整的越狱计划，入狱的唯一目的就是要把林肯救出生天并还其清白。
林肯的昔日女友维罗妮卡·多诺万是谋杀案的辩方律师，她相信林肯是被陷害的。在继续调查的过程中，维罗妮卡发现这远不是一桩单纯的谋杀案，被害人之死牵扯了许多大人物的利益——副总统的身影渐渐从幕后显现。而随着调查的深入，危险也在迫近维罗妮卡，证人相继神秘被杀，林肯的家人也遭遇不幸，而追杀维罗妮卡的神秘人物，竟然是联邦调查局的秘密探员。
与此同时，迈克尔在狱中艰难地准备着越狱计划，意想不到的人和事接连出现在通向自由的道路上。
影片主要讲述一架客机坠落在太平洋的孤岛上，48名乘客侥幸生还。面对这种荒芜人烟的小岛，他们如何才能生存下去呢？生还者形形色色，国籍、人种、文化背景、个性各异，有父亲，有儿子，有朋友，也有敌人。他们既要克服恶劣的天气，在荒蛮的热带丛林中寻找食物、水源，还有一只在夜晚发出令所有人胆战叫声的神秘生物；更困难的是他们必须战胜个人私欲，排除隔阂与分，同舟共济，求得生存。
